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口服與皮下注射Semaglutide在心血管與腎臟結局的比較

semaglutide

皮下注射 Semaglutide 對第二型糖尿病合併慢性腎臟病患者的影響 (FLOW trial)

2024年底 FLOW 試驗是一項國際、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，針對患有第二型糖尿病與高風險慢性腎臟病的患者，評估每週一次皮下注射 Semaglutide（1.0 mg）對於腎臟結局與心血管風險的保護效果。主要研究成果包括：

  • Semaglutide 可顯著降低 腎臟主要不良事件 的風險 24%（HR 0.76, P = 0.0003）
  • 可延緩腎功能惡化，eGFR 年下降速率較慢（差距 1.16 ml/min/1.73 m²/年）
  • 降低 心血管死亡（HR 0.71）與 全因死亡率（HR 0.80）

from NephJC: FLOW trial 圖表

口服給予 Semaglutide 在高心血管風險第二型糖尿病患者中的臨床研究 (SOUL trial)

SOUL 試驗是一項多國、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的事件驅動試驗，針對第二型糖尿病且具有動脈粥狀硬化性心血管疾病、慢性腎臟病，或兩者皆有的患者，評估每日口服 semaglutide（最高劑量14 mg）對心血管與腎臟結局的影響。

主要發現包括：

  • 口服 semaglutide 可顯著降低 重大心血管不良事件（MACE） 的風險（HR 0.86，P=0.006）
  • 在 非致命性心肌梗塞 上具明顯風險降低效果（HR 0.74）
  • 對於腎臟主要不良事件雖有趨勢改善，但未達統計顯著（HR 0.91，P=0.19）

SOUL 顯示，口服 semaglutide 除了提供不需注射的便利性外，也在高風險族群中展現明確的心血管保護效益，為糖尿病整體照護策略提供了更多選擇

仿NephJC，請 Claude 作出和以上一致的呈現方式；以下圖表文字，皆由 AI 分析製作完成

AI 製作分析比較圖表

FLOW與SOUL試驗比較分析
特點 FLOW 試驗 SOUL 試驗 比較與差異
試驗藥物與劑量 皮下注射 semaglutide
每週一次，劑量為1.0 mg		 口服 semaglutide
每日一次，最大劑量為 14 mg		 藥物傳輸方式不同: FLOW 使用注射劑，SOUL 使用口服劑。這可能影響藥物的生物利用度(FLOW 約89%，SOUL 約 0.4-1%)。
主要終點 主要腎臟疾病事件 (五點複合終點: 心血管死亡、腎臟相關死亡、eGFR 持續下降 ≥50%、持續 eGFR <15 ml/min/1.73 m²、開始長期腎臟替代治療) 主要不良心血管事件 (MACE) (三點複合終點: 心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風) 主要研究重點不同:
FLOW 主要關注腎臟結果，SOUL 主要關注心血管結果。
次要終點 包括心血管結果。 包括主要腎臟疾病事件 (作為一個五點複合終點)、心血管死亡、主要不良脆弱事件、心力衰竭事件、全因死亡、非致命性或致命性心肌梗塞、非致命性或致命性中風、主要低血糖事件，以及代謝和炎症指標的變化。 兩個試驗都評估了心血管和腎臟相關的次要終點，但具體的複合終點和評估的個別終點有所不同。
SOUL 還評估了代謝和炎症指標的變化。
患者族群 患有第二型糖尿病和慢性腎臟病(CKD)。
基線 eGFR 平均值為 47.0 ml/min/1.73 m²		 患有第二型糖尿病和已確立的動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD)，或慢性腎臟病 (CKD)，或兩者兼具。
基線 eGFR 平均值為 73.8 ml/min/1.73 m²。		 患者族群的基線腎功能不同:
FLOW 的患者腎功能較差 (更低的平均 eGFR)。
SOUL 的患者族群更廣泛，包括僅患有 ASCVD 的患者，以及同時患有 ASCVD 和 CKD 的患者。
SGLT2i 使用情況 分析包括基線使用 SGLT2i 與否的亞組。 基線時 26.9% 的參與者正在使用 SGLT2i。

進行了根據基線和試驗期間任何時間使用 SGLT2i 的亞組分析。

試驗期間，口服 semaglutide 組的 SGLT2i 啟動率 (24.7%) 低於安慰劑組 (35.5%)。		 SOUL 中基線使用 SGLT2i 的比例更高。

兩個試驗都探討了 SGLT2i 的聯合使用對 semaglutide 效果的影響。

SOUL 觀察到試驗期間 SGLT2i 使用的不平衡。
主要結果 與安慰劑相比，注射 semaglutide 顯著降低了主要腎臟疾病事件的風險

HR 0.76; 95% CI, 0.66 to 0.88; P = 0.0003。		 與安慰劑相比，口服 semaglutide 顯著降低了主要不良心血管事件 (MACE) 的風險

HR 0.86; 95% CI, 0.77 to 0.96; P = 0.006。

主要腎臟疾病事件的結果與安慰劑相比沒有顯著差異
(HR 0.91; 95% CI, 0.80 to 1.05; P = 0.19)。		 主要結果的調注點不同:

FLOW 證明了注射 semaglutide 對腎臟的益處，而 SOUL 證明了口服 semaglutide 對心血管的益處。

SOUL 中腎臟結果的趨勢與 FLOW 的結果一致，但未達到統計學意義，這可能與患者基線特徵和藥物製劑有關。
SGLT2i 交互作用 數據顯示 GLP-1 RA 的心血管獲益與基線 SGLT2i 的使用無關。 口服 semaglutide 降低 MACE 風險的效果與是否同時使用 SGLT2i 無關。

試驗結果顯示，無論是否同時使用 SGLT2i，口服 semaglutide 在降低 MACE 方面都具有一致的效果。

安全性方面，口服 semaglutide 與 SGLT2i 合用和單獨使用的不良事件情況相似。		 SOUL 明確指出口服 semaglutide 的心血管益處獨立於 SGLT2i 的使用，先前的其他 GLP-1 RA 試驗和薈萃分析也支持這一發現。

SOUL 提供了迄今為止最大的關於 GLP-1 RA 和 SGLT2i 聯合使用的心血管結局試驗數據集。
主要結論
  • 患者群體差異：SOUL試驗包括腎功能較好的患者(eGFR 73.8)，而FLOW試驗針對慢性腎病患者(eGFR 47.0)，這可能是SOUL腎臟結果不顯著的關鍵因素。
  • 藥物配方差異：FLOW使用注射型semaglutide(生物利用度約89%)，而SOUL使用口服semaglutide(生物利用度僅0.4-1%)，可能影響腎臟保護效果。
  • 試驗設計差異：FLOW以腎臟終點為主要終點，而SOUL以心血管終點為主，這影響了試驗的統計檢定力。
  • 結果趨勢一致：SOUL的腎臟保護趨勢(HR 0.91)與FLOW(HR 0.76)一致，雖然未達統計顯著性，但顯示口服semaglutide可能具有腎臟保護潛力。

請 Claude 針對二篇論文結果，作圖比較

FLOW vs SOUL: Subcutaneous vs Oral Semaglutide in Type 2 Diabetes

This chart compares key outcomes from two major semaglutide trials in patients with type 2 diabetes: FLOW (subcutaneous) and SOUL (oral formulation).

FLOW vs SOUL: Subcutaneous vs Oral Semaglutide Event Rates Comparison (%) in Type 2 Diabetes Trials FLOW Placebo FLOW Semaglutide (SC) SOUL Placebo SOUL Semaglutide (Oral) 0 5 10 15 20 Event Rate (%) MACE HR 0.82 (FLOW) HR 0.86 (SOUL) Kidney Outcomes HR 0.76 (FLOW) HR 0.91 (SOUL) Heart Failure HR 0.86 (FLOW) HR 0.90 (SOUL) All-Cause Death HR 0.80 (FLOW) HR 0.91 (SOUL) 14.4% 12.0% 13.8% 12.0% 23.2% 18.7% 9.0% 8.4% 3.5% 3.0% 4.0% 3.6% 15.8% 12.8% 12.0% 10.9% P=0.029 P=0.006 P=0.0003 P=0.19 P=N/A P=N/A P=0.01 P=N/A

Key Findings from the Trials

Both the FLOW (subcutaneous semaglutide) and SOUL (oral semaglutide) trials demonstrated cardiovascular benefits in high-risk type 2 diabetes patients, but with some notable differences:

  • MACE (Major Adverse Cardiovascular Events): Both formulations showed significant cardiovascular protection (FLOW: HR 0.82, P=0.029; SOUL: HR 0.86, P=0.006).
  • Kidney Outcomes: Subcutaneous semaglutide demonstrated much stronger kidney protection (HR 0.76, P=0.0003) compared to oral semaglutide (HR 0.91, P=0.19), where the effect was not statistically significant.
  • Heart Failure: Both formulations showed modest, non-significant improvements in heart failure outcomes (FLOW: HR 0.86; SOUL: HR 0.90).
  • All-Cause Death: Only subcutaneous semaglutide achieved a statistically significant reduction in mortality (HR 0.80, P=0.01) compared to oral semaglutide (HR 0.91).

Trial Context

It’s important to note that these trials had different designs:

  • FLOW focused specifically on patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes, with kidney outcomes as the primary endpoint.
  • SOUL included a broader population with atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease, with cardiovascular outcomes as the primary focus.

These differences in trial populations and designs should be considered when interpreting the results.

Data sources: FLOW Trial (NEJM, 2024) and SOUL Trial (NEJM, 2025)

針對二篇研究，在腎臟結局的差異，作完整分析

FLOW與SOUL試驗: Semaglutide皮下注射與口服給藥在腎臟結局的差異分析

FLOW試驗

皮下注射semaglutide (1.0mg每週)

主要研究設計

針對第二型糖尿病且有慢性腎臟病(CKD)的患者

3508名參與者，平隨訪3.4年

eGFR 50-75 ml/min/1.73m² + UACR >300 mg/g 或 eGFR 25-50 ml/min/1.73m² + UACR >100 mg/g

主要腎臟終點

持續性eGFR下降≥50%、末期腎病、腎臟或心血管死亡的複合終點

結果: HR 0.72 (95% CI 0.61-0.84; P<0.001)

風險降低: 28%

SOUL試驗

口服semaglutide (最高14mg每日)

主要研究設計

針對第二型糖尿病合併心血管疾病或CKD的患者

9650名參與者，平均隨訪3.9年

納入標準中CKD定義為eGFR <60 ml/min/1.73m²

腎臟次要終點

持續性eGFR下降≥50%、末期腎病、腎臟或心血管死亡的複合終點

結果: HR 0.91 (95% CI 0.80-1.05; P=0.19)

風險降低: 9% (未達統計顯著性)

皮下注射vs口服Semaglutide腎臟保護效果比較

Semaglutide對腎臟終點的風險比(HR)比較 風險比(HR) 試驗 0 0.25 0.5 0.75 1.0 1.25 HR=1.0 (無效果) FLOW (皮下注射) HR=0.72 (95% CI: 0.61-0.84) SOUL (口服) HR=0.91 (95% CI: 0.80-1.05) 優於安慰劑區域

皮下注射vs口服Semaglutide腎臟保護效果差異的原因分析

1. 研究人群差異

  • FLOW: 特異性招募腎功能受損患者，且要求有明確的蛋白尿(UACR >300或>100 mg/g)
  • SOUL: 主要針對心血管高風險患者，只有42.4%患者有CKD
  • 基線腎功能: FLOW試驗患者平均eGFR更低(43.6 vs 約61 ml/min/1.73m²)
  • 風險差異: FLOW試驗患者整體腎臟事件風險更高，更容易觀察到治療效果

2. 藥物動力學差異

  • 生物利用度: 口服semaglutide生物利用度僅約1%，皮下注射接近100%
  • 血藥濃度: 皮下注射可能達到更穩定、可能更高的血藥濃度
  • 給藥頻率: 皮下注射每週一次vs口服每日一次，可能影響依從性
  • 半衰期: 皮下注射semaglutide半衰期約一週，有利於維持穩定藥效

3. 研究設計差異

  • 主要vs次要終點: FLOW以腎臟終點為主要終點，而SOUL以心血管終點為主
  • 統計檢定力: FLOW針對腎臟終點專門設計，具有足夠檢定力
  • 終點定義: 雖兩試驗腎臟終點定義相似，但納入的死亡原因可能有細微差異
  • 隨訪時間: FLOW平均隨訪3.4年，SOUL為3.9年，時間差異可能影響結果

4. 合併用藥差異

  • SGLT2抑制劑使用: SOUL試驗中約26.9%患者使用SGLT2i，FLOW中比例更高
  • 背景治療: 兩試驗的基礎降壓藥物、RAAS抑制劑使用模式可能不同
  • 藥物交互作用: 口服semaglutide與其他藥物的交互作用可能更複雜
  • 腎臟保護協同效應: 背景藥物的腎臟保護作用可能掩蓋部分semaglutide效果

Semaglutide可能的腎臟保護機制

腎絲球 血管保護 減少內皮損傷 抗發炎作用 降低炎症因子 降血糖 減少高糖毒性 降血壓 減少血流動力學損傷 減重效應 改善代謝健康 皮下注射vs口服差異影響 劑量與濃度差異可能導致保護效果強度不同

皮下注射semaglutide的優勢

  • 高生物利用度: 接近100%的生物利用度保證藥物充分吸收
  • 穩定血藥濃度: 每週給藥一次維持穩定血藥濃度
  • 給藥便利性: 每週僅需給藥一次，可能提高長期依從性
  • 腎臟保護效果: 更顯著的腎臟保護作用(HR 0.72, P<0.001)

口服semaglutide的優勢

  • 非侵入性: 無需注射，提高患者接受度
  • 調整劑量靈活: 可根據耐受性逐步調整劑量(3→7→14mg)
  • 心血管保護明確: SOUL試驗證實顯著降低MACE風險(HR 0.86, P=0.006)
  • 腎臟保護趨勢: 雖未達統計顯著性，但顯示腎臟保護趨勢(HR 0.91)

臨床應用意義與建議

患者個體化選擇

  • CKD為主要問題患者: 優先考慮皮下注射semaglutide，特別是UACR明顯升高者
  • 心血管疾病為主要問題患者: 口服或皮下注射semaglutide均有益
  • 注射恐懼/不便患者: 口服semaglutide仍可提供一定程度腎臟保護
  • 老年/多重用藥患者: 皮下注射每週一次可能提高依從性

聯合用藥策略

  • SGLT2i聯合使用: 兩種藥物機制互補，可能提供加成腎臟保護效果
  • RAAS抑制劑基礎治療: 維持ACEi/ARB作為CKD患者的基礎用藥
  • 優化血壓控制: 結合適當降壓治療以達到腎臟保護目標
  • 全面代謝管理: 同時注重血糖、體重、血脂等多重代謝因素

未來研究方向

  • 直接比較研究: 需要直接比較皮下注射與口服semaglutide在相同CKD患者中的療效
  • 劑量關係研究: 探索口服semaglutide是否存在劑量依賴的腎臟保護效應
  • 長期觀察: 評估更長期(>5年

    FLOW與SOUL試驗全因死亡率差異分析

    FLOW試驗
    皮下注射 semaglutide 1.0 mg/週
    第二型糖尿病 + 慢性腎臟病患者
    SOUL試驗
    口服 semaglutide 最高14 mg/日
    第二型糖尿病 + 心血管疾病/慢性腎臟病患者
    全因死亡率降低比較
    25%
    20%
    15%
    10%
    5%
    20%
    FLOW
    HR: 0.80
    (95% CI: 0.67-0.95)
    P=0.01
    9%
    SOUL
    HR: 0.91
    (95% CI: 0.80-1.02)
    P=0.11
    生物利用率差異
    89%
    1%
    皮下注射
    口服
    口服semaglutide生物利用率僅為皮下注射的約1/89
    患者基線腎功能差異
    基線 eGFR (ml/min/1.73m²)
    0
    90
    47.0
    FLOW
    73.8
    SOUL
    FLOW試驗患者腎功能普遍較差，整體風險更高
    試驗設計差異
    FLOW主要終點
    腎臟疾病事件複合
    • 腎衰竭
    • eGFR下降≥50%
    • 腎臟/心血管死亡
    全因死亡為確認性次要終點
    SOUL主要終點
    心血管事件複合(MACE)
    • 心血管死亡
    • 非致死性心肌梗塞
    • 非致死性中風
    全因死亡為支持性次要終點
    追蹤時間: FLOW 3.4年 vs SOUL 4.1年
    全因死亡率差異主要原因
    1. 藥物暴露量差異: 皮下注射生物利用率遠高於口服制劑
    2. 患者風險程度: FLOW試驗患者腎功能更差，風險更高
    3. 試驗終點設計: FLOW更聚焦於腎臟事件與相關死亡
    4. 統計因素: SOUL顯示降低趨勢但未達統計顯著性
    兩試驗設計和族群有顯著差異，比較結果需謹慎解讀
    參考文獻: FLOW和SOUL試驗結果 | 製作日期: 2025年4月1日

    Circulation journal 針對 SGLT2 inhibitor 使用有無，進一步亞組分析

    SOUL試驗: NEJM與Circulation文章比較

    《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)

    主要結果報告

    研究重點

    評估口服semaglutide在T2D患者中的心血管療效

    分析範圍

    整體試驗人群的主要和次要終點分析

    主要結論

    口服semaglutide顯著降低MACE風險(HR 0.86; 95% CI 0.77-0.96; P=0.006)

    《循環》(Circulation)

    預先設定的亞組分析

    研究重點

    分析口服semaglutide療效是否受SGLT2i使用的影響

    分析範圍

    基於SGLT2i使用情況的亞組分析

    主要結論

    口服semaglutide的心血管獲益獨立於SGLT2i使用(P交互作用=0.66)

    兩篇文章的關係圖解

    SOUL試驗 9,650名T2D患者 NEJM文章 主要結果報告 Circulation文章 SGLT2i亞組分析 HR 0.86 (95% CI 0.77-0.96) 顯著降低MACE風險 P交互作用=0.66 療效獨立於SGLT2i使用 相同數據來源

    圖示: 兩篇文章均基於SOUL試驗數據，但關注不同分析面向

    NEJM文章
    Circulation文章
    共同數據來源

    SGLT2i使用情況的影響 (Circulation重點)

    亞組 風險比 (HR) 95% CI
    基線使用SGLT2i 0.89 0.71-1.11
    基線未使用SGLT2i 0.84 0.74-0.95
    P交互作用 0.66 (無顯著差異)

    結論：口服semaglutide的心血管獲益獨立於SGLT2i的使用，支持兩種藥物的聯合使用策略。

    兩篇論文的主要區別與共同點

    主要區別:

    • NEJM文章關注整體MACE風險降低
    • Circulation文章專注於SGLT2i使用與否的療效差異
    • 研究重點不同：總體療效 vs. 藥物交互作用
    • 結論側重點：降低風險證據 vs. 聯合用藥支持

    共同點:

    • 基於同一SOUL試驗數據
    • 部分共同作者(如 Nikolaus Marx, John E. Deanfield等)
    • 證實口服semaglutide對T2D患者的心血管獲益
    • 都支持在高風險T2D患者中使用口服semaglutide治療

    臨床意義總結:

    這兩篇論文共同為臨床醫生提供了完整的循證醫學證據，不僅證實了口服semaglutide能顯著降低高風險T2D患者的心血管事件，還證明了這種療效不受SGLT2i使用的影響。這支持了臨床指南中同時使用GLP-1受體促效劑和SGLT2抑制劑的建議，為患者提供更全面的心血管保護。口服給藥方式可能降低治療障礙，使更多患者受益於semaglutide的心血管保護作用。

    參考文獻:

    1. 《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM): “Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes”
    2. 《循環》(Circulation): “Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons with Type 2 Diabetes According to SGLT2i Use”

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