口服 Semaglutide 的心血管結果 PIONEER 6
PIONEER 6: 在 3,183 位有心血管疾病或高風險的糖尿病患，試驗以口服 semaglutide 14 mg 對比於安慰劑。其中85％ ≧50歲且患有心血管疾病或慢性腎病，其餘15%≧60歲且患有心血管危險因素); 糖尿病病程15年，平均BMI為32, 平均追縱時間為15.9個月
在 PIONEER 6 中，口服 semaglutide 3.8%; 安慰劑組為 4.8%的患者報告了 MACE 的複合主要終點 (HR: 0.79, 95%CI:0.57-1.11)。證實口服 semaglutide 不劣於安慰劑(p < 0.001)。PIONEER 6 無法評估優越性，並且未檢測到口服semaglutide明顯趨勢的顯著差異（p= 0.17)
分析單個 MACE 成分時，觀察到因心血管導致的死亡風險上，在名義上具有統計學意義的降低（0.9% vs 1.9%；HR 0.49；95% CI 0.27-0.92），儘管該研究沒有足夠的統計能力來確定個別結果的優勢
口服 Semaglutide 在3-Point MACE和安慰劑相比顯示安全
（與安慰劑相比有非劣性意義，但沒有優勢）
- 口服semaglutide與安慰劑相比，只證明主要終點的非劣性心血管安全性 (Primary endpoint: P<0.001 for noninferiority)，但未能證明其優越性 (P=0.17 for superiority)。儘管次要終點呈現出心血管死亡的積極趨勢和重要性，次要終點也因為事件的數量很少，和追縱時間大約只有 16 months，解釋也需小心。
- 研究設計是由 event-driven，一旦記錄了122個主要終點事件就停止。研究追縱進行到16 個月時即累積到必要事件的數量，追縱時間短、病人較少而限制檢測統計優勢的能力
- 因 Oral Semaglutide 降糖效果很好，在安慰劑組為了加強降糖的需要，使用其他血糖藥物的機會增加，特別是用到 SGLT2 inhibitor 的比例較高，但使用時間短，影響結果應當不大。
PIONEER6 vS. SUSTAIN 6
PIONEER6 vs SUSTAIN 6
- 收案資格標準與試驗標準幾乎相同
- PIONEER 6: 沒有 HbA 1c > 7% 的要求，並且對允許的背景降糖藥物有不同的限制
- PIONEER 6 :排除了 eGFR <30 的患者和需要急性治療的增殖性視網膜病變或黃斑病變的患者
- PIONEER 6 包括更大比例的接受 SGLT2i的患者（SGLT2i；PIONEER 10% vs. SUSTAIN6 <1%)
PIONEER & SUSTAIN-6 的風險比相似，表示 semaglutide 的心血管作用與給藥途徑無關。
主要結局和其他心血管結局（例如 hHF 因心衰竭住院）的結果是一致的。因此，口服 semaglutide 具有與皮下形式相似的心血管安全性
與其他 GLP-1 RA 的心血管結果比較
來自 AMPLITUDE-O 的數據，加入GLP-1 RA meta-analysis 分析
- MACE 的益處與 GLP-1 RA 的結構基礎無關，從而緩解了對基於 exendin-4 不如於Human GLP-1 的有效的擔憂
- Meta-analysis 排除 ELIXA 適度增加了 GLP-1 RA 的整體心血管益處，並增強了腎臟結果的影響 (eGFR overtime)
- 來自 AMPLITUDE-O 的數據提高了 GLP-1 RA 對 hospital for HF 的影響，更新後的HR 降低了 11%
未來研究的期望
Semaglutide 在第2型糖尿病患者中的心血管疾病研究 (SOUL; NCT03914326 )。SOUL 比 PIONEER 6 更大、更長，評估 9,640 名心血管疾病的第2型糖尿病患，每天一次口服 semaglutide（最高 14 mg）與安慰劑的療效，時間為3.5-5 年。主要終點是 MACE 首次發生的時間。SOUL 的試驗規模和研究持續時間與 LEADER CVOT 相似。
