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Part 3: 口服 Semaglutide 有那些注意事項？

劑量調整差異： 每4周調高劑量還是看血糖高低調整？

Escalated every 4 weeks vs Flexible dose adjustment

PIONEER 3:

口服 semaglutide 治療以 3 mg/d 的劑量開始，然後在 4 週後升級至 7 mg/d，再在 4 週後升級至 14 mg/d，直至達到隨機劑量

PIONEER 7:

PIONEER 7: 所有被分配至口服 semaglutide 的參與者均以 3 mg 劑量開始給藥，直至第 8 週。在第 8 周和之後每 8 週，根據其 HbA1c和胃腸道耐受性調整口服 semaglutide 劑量。

在每次研究訪問中，如果 HbA1c 低於 7.0%，則維持當前口服 semaglutide 的劑量，如果 HbA1c ≧7.0% ，則升級至下一個劑量 ，除非參與者就診前一周報告了中度至重度噁心嘔吐 3 天或更長時間。 如果參與者報告中度至重度噁心嘔吐，無論 HbA1c 如何，由研究者自行決定，維持或減少口服semaglutide 的劑量至少為 3 mg

PIONEER 3 vs PIONEER 7: escalated every 4 weeks vs flexible dose adjustment 

PIONEER 7 平均使用的劑量比例為: semaglutide 3mg: 9%;  7mg 30%;  14mg 59%

PIONEER 3 每4周調整劑量，和 PIONEER 7 依A1c/副作用調整劑量的差別

  • HbA1c and Body weight
    • PIONEER 7 平均降低劑量介於 PIONEER 3 中的 7 mg 和 14 mg，略接近於每天 14 mg的結果，穩態劑量分佈一致
  • 典型的不良事件和過早停藥
    • Nausea
      • PIONEER 7: 21%
      • PIONEER 3: 7mg 13%; 14mg 15%
    • Vomiting
      • PIONEER 7: 6%
      • PIONEER 3: 7mg 6%; 14mg 9%
    • 因不良事件而提前停藥
      • PIONEER 7: 9%
      • PIONEER 3: 7mg 6%; 14mg 12%

因此，靈活的給藥方法並沒有完全滿足單獨優化劑量的期望: 從而導致更好的效果: 同時避免副作用 or 藥物停藥。大多數副作用和藥物停藥發生在前 8 週，當時所有隨機分配到口服 semaglutide 的參與者按照方案每天服用 3 mg。這種早期停藥可能意味著應該考慮使用較低的起始劑量，才能減少藥物停藥的不良事件

口服 Semaglutide 的藥物動力學

皮下或口服給予 semaglutide 的藥物動力學為：半衰期均為一周，限於身體可利用率低 (0.4-1%)，口服 semaglutide 每天服用，4-5周達到血中穩定濃度。

在 PIONEER 和 SUSTAIN 試驗中，Semaglutide 的暴露量與劑量成比例

藥物濃度的變異度，在口服給予比起皮下給予，呈現極大的差異。兩種給藥途徑的暴露水平範圍有相當大的重疊

  • 變異度
    • 口服 semaglutide 14 mg 的平均暴露量與皮下0.5 mg相似。 而口服 14mg 較高的暴露範圍和 皮下1.0mg semaglutide 劑量重疊
    • 口服 7mg的接觸上限範圍和皮下0.5mg 劑量相似，儘管 7 mg 口服劑量的幾何平均暴露量低於皮下 0.5 mg.

病患之間 / 同一個病患之中，藥物濃度的差異

Between and within subjects 評估口服 semaglutide 的變異性，並與不同的 GLP-1RA 進行比較

  • 口服 semaglutide 變異程度
    • 受試者之間的變異係數 (CV) 估計為 84%
    • 受試者內觀察到的血漿濃度變異性 45%

估算口服及皮下給予 semaglutide 劑量的轉換

模擬數據將皮下給予 semaglutide 與口服給藥後觀察到的暴露水平進行比較，以估計從口服 semaglutide 轉換為皮下 semaglutide 後血漿濃度的相對差異。例如口服 14mg 轉換成皮下 0.5mg，89% 的暴露量增加 <2 倍，這對應於正常劑量遞增期間的暴露量增加。

劑量和臨床效果的相關性

暴露反應分析: 藥物劑量和血中濃度高度相關係，也相關於隨後的血糖、HbA1c 和體重降低

劑量和心血管風險間接 Biomarkers關係:

  • BP、CRP、空腹三酸甘油脂(TG) 變化的暴露-反應關係
    • CRP 和 TG 逐漸降低與增加的 semaglutide 暴露濃度相關，無論是通過口服還是皮下給予
    • 血壓
      • 舒張壓和劑量相關的變化較小
      • 收縮壓有明顯的暴露-反應關係
    • 無論給藥途徑如何，semaglutide 的循環血中濃度對於臨床意義終點的有其重要性

口服 semaglutide 服用考量

口服 semaglutide 降低全天的熱量攝取

  • 口服 semaglutide 治療期間全天飲食熱量低於安慰劑
  • 使用 semaglutide觀察到的較低熱量攝取與食物偏好和食慾控制感覺的變化有關
    • •對含口服semaglutide 的高脂肪零食的偏好較低
    • •口服semaglutide 對甜食的偏好也較少
  • 改善飲食控制、飽足感、減少飢餓感和對高熱量食物的偏好有關; 導致體重大幅減輕，主要是由於全身脂肪量減少所致

肥胖程度對口服 semaglutide 的影響

  • 體重是在 semaglutide 給藥中影響 semaglutide 血中濃度的重要因子。儘管對 semaglutide血中濃度的影響不會顯著改變臨床結果，也不意味著需要根據最初體重調整劑量。
  • 然而，體重-藥物濃度暴露關係，可能會影響個人在增加或減少劑量的選擇。 肥胖程度較高的人在服用口服 semaglutide 時未達到血糖和體重目標，可以考慮改用注射 semaglutide。 這些關係也可以部分解釋 BMI 與發生 AE 的頻率的不同。

吃藥後要多久才可吃飯

延長服藥後禁食時間會增加口服 Semaglutide 的暴露量

不同延長服藥後禁食時間，在第10天時的藥物動力學 AUC0-24h; Cmax  變化： 不隨水量而變化，但隨著給藥後禁食時間的延長而增加 (至少要禁食30分鐘，但120分似乎更有效？）

藥物交互作用

semaglutide 暴露量的增加可能是由於PPI造成的胃pH值升高，而影響了semaglutide的吸收。當口服 semaglutide 與 omeprazole 單獨給藥時，semaglutide 的暴露量似乎略有增加；然而，差異沒有達統計學意義，同時 omeprazole 給藥不影響 semaglutide濃度。

當與口服 semaglutide 共同給藥時，單次 600 ­μg levothyroxine  劑量後的總甲狀腺素暴露量增加了 33%，但不會影響最大暴露量。可以考慮在睡前服用甲狀腺素，至少在晚餐後 3 小時。 然而，沒有一項調查睡前服用levothyroxine 的 oral semaglutide 研究

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