Blog

甲狀腺癌的精準醫療 談談 BRAF 突變

案例

一名30多歲女性來到門診尋求關於甲狀腺腫瘤的「第二意見」。這情形很常見，被醫師告知有甲狀腺有腫瘤，可能是癌症，當下情緒多少難以平復，也感受徬徨無助。

在其他醫院作了電腦斷層，發現一顆2公公大的甲狀腺腫瘤。病人來到到童醫院門診當下再用超音波掃了一下，發現事情不單純，右側2公分正常回音的甲狀腺結節不是重點，反而是躲在旁邊0.6公分，極低回音，微小鈣化，邊緣不規則的小小結節。用美國放射學會 TIRADS 的標準算了一下，TIRADS 5等級，屬於高風險癌症，決定從這顆下手。在精準的超音波導引下作了細針穿刺，送給病理科檢查良惡性外，術前也作了「甲狀腺基因檢查」。

FNA
FNA for thyroid nodule

甲狀腺乳突癌 Papillary thyroid carcinoma

thyroid ca

甲狀腺乳突癌 Papillary thyroid carcinoma (PTC)是濾泡細胞起源的甲狀腺癌的最常見類型，佔所有分化良好甲狀腺癌症的80% (well-differentiated thyroid cancers, WDTC)。

常見的變化包括BRAF點突變，RET / PTC重排，RAS突變和TP53突變而活化甲狀腺細胞異常增殖，並產生 PTC。WDTC的治療包括手術切除，放射碘治療(RAI)和抑制TSH。儘管甲狀腺癌的預後良好，但是10-15％的甲狀腺癌患者會復發，而5％的患者會發生遠處轉移（肺和骨骼），某些情況下會死亡。

 

甲狀腺癌的治療方式有那些？

甲狀腺癌患者的治療通常涉及外科醫生，內分泌學家，腫瘤和核子醫學科。對於可切除的甲狀腺癌患者，手術仍是首選的初始治療方法。在轉移性分化型甲狀腺癌患者中，仍建議進行全甲狀腺切除術，或加上淋巴結去除，以加強放射碘治療的作用並減少腫瘤浸潤引起的局部復發。

手術治療

對於低危險度，分化型甲狀腺癌（腫瘤大小<4cm，術前沒有證據甲狀腺外侵犯或可檢測到的淋巴結的患者），最初的甲狀腺切除術的範圍仍存在爭議，因為甲狀腺半邊切除 (lobectomy) 與甲狀腺全切除 (total thyroidectomy) 有類似的結果。如果發現淋巴結轉移，建議進行區域性淋巴結切除術。對於具有高度轉移特徵的淋巴結轉移（例如T3-T4腫瘤）的患者，建議進行預防性中央頸淋巴結切除術。

放射碘治療 RAI

術後治療包括RAI，特別是對於腫瘤復發風險高，轉移的患者以及復發的患者。RAI已證實在高復發的患者，降低復發和死亡率；但是，針對低危險度患者，RAI仍有爭議，也沒有令人信服的數據證明臨床好處。對於開刀效果很好的病患(例如 術後低甲狀腺球蛋白)，無需進行RAI治療。

抑制TSH

手術切除後的甲狀腺治療，除了補充外，也透過維持低TSH水平來抑制腫瘤生長，降低復發風險。最新的美國甲狀腺學會 ATA指南建議對高風險（TSH目標：<0.1 mIU/L）和中度風險（TSH目標：0.1–0.5 mIU/L）。然而，沒有研究顯示，對術後低危險度患者，降低血清TSH水平有益。

晚期甲狀腺癌的治療

  1. 針對MAPK pathway：突變包括BRAF和RAS或RET / PTC易位的點突變Vemurafenib and dabrafenib: BRAFV600E inhibitors, or Selumetinib: non-ATP competitive MEK1/2 inhibitor
  1. 針對PI3K/Akt Pathway： PI3K / Akt途徑在甲狀腺癌的發生，細胞分化，侵襲和轉移中有至關重要的作用。這些途徑的三個主要參與者是PI3K，Akt和mTOR
  2. 抗血管生成TKI： multikinase inhibitor, ex Sorafenib, Lenvatinib
  3. 免疫治療： BRAF V600E突變的腫瘤中這些免疫抑制標誌物（如CTLA-4和PD）明顯更高

目前，在甲狀腺癌中對BRAF和MEK抑製劑，FDA僅批准限於Anaplastic Thyroid Carcinoma

 

BRAF 突變的甲狀腺乳突癌 (PTC)，是什麼原因，有什麼特色？

  1. 大約80％的BRAF突變是1799位點的AT點突變，稱為BRAFV600E突變。BRAF基因突變與許多腫瘤的發生有關，例如黑色素瘤，肺癌，大腸癌和甲狀腺癌。近年來文獻表明，BRAF V600E突變與PTC的不良臨床表現有關，更具侵襲性。
  2. 碘攝取不良： BRAFV600E突變可能導致MAPK途徑下游基因活化，導致鈉碘轉運蛋白體下調 (NIS down regulation)，腫瘤細胞吸收碘的能力下降，導致對碘131的治療效果降低，造成預後不良。目前雖然沒有共識對BRAF突變RAI的劑量，是否接受更高的放射性碘131劑量可再和病患討論。
  3. 甲狀腺球蛋白 (thyroglobulin, Tg) 濃度和球蛋白抗體 (anti-Tg Ab) 不同： 與BRAF(-)患者相比，BRAF(+)患者的Tg水平明顯更高; anti-Tg Ab水平顯著低

BRAF突變的PTC臨床預後有何特點？

  • JAMA 2013 研究 ：BRAF V600E (+) 患者有較高的癌症分期，生長方式更快且更具侵略性。Stage 4較高的死亡率。當在Stage 1-3死亡率與 BRAF(-) PTC患者相同。
  • J Clin Oncol 2015 研究：大型多中心研究，BRAF V600E突變患病率為5%, PTC復發發生率高, 甚至存在低風險的病人，如 stage 1,2 或甲狀腺微小乳頭癌, micro-PTC), 無復發機率 (recurrence-free probability) 也較差。BRAFV600E突變與PTC的復發之間存在顯著關係，而PTC的復發與常用的臨床危險因素無關，代表了BRAF V600E突變的預後超出了常用的臨床危險評估, ex. AJCC TNM system
  • Surgery 2015 研究：在65%的標本中發現了BRAF V600E突變。總體而言，患者表現良好。5年和10年總生存率分別為92%和87%，疾病相關存活率分別為98%和96%；無復發存活率 (recurrence-free survival) 96% and 94%。BRAF V600E突變狀態與總生存期變化之間沒有相關性。BRAF突變不能表示不良的存活率，並且與甲狀腺癌的風險分層評分均不相關。
  • Gland Surg 2020 研究：BRAF (+) vs. BRAF(-) :二者沒有性別差異, BRAF (+)患者年紀老, 腫瘤明顯較小, 更經常表現出multifocal 和extracapsular tumor growth pattern。儘管兩組的淋巴結狀況均無差異，但BRAF +表現出較高的側淋巴結浸潤; 遠處轉移僅發生於BRAF +; 腫瘤復發率無明顯差異。

結論

  • BRAF + PTC的腫瘤行為更具侵略性，但並不影響五年追縱之間的腫瘤復發率。因此，BRAF V600E突變的術後作用仍不清楚，不能僅根據BRAF的狀態來推薦手術方式和徹底性的改變治療
  • 可以對BRAF (+) PTC 進行預防性中央頸淋巴結清除，尤其是在55歲以上的人群中
  • 儘管2015年ATA指南通常建議RAI用於中高危DTC患者，但目前尚無關於RAI對BRAF(+) PTC 所需劑量的共識。JAMA大型的多中心研究顯示，BRAF (+) 與大劑量RAI治療之間的關聯尚存爭議。具有BRAF-V600 E突變的腫瘤傾向耐受於RAI，目前也未影響有關RAI在 BRAF(+) PTC治療的決策
Tags: ,

發表迴響