GLP-1 上市後的心血管結局研究 (CVOT)，迄今完成共7項，分別有 LEADER (Liraglutide QD SC); ELIXA (Lixisenatide QD SC); EXSCEL (Eventide QW SC); HARMONY (Abiglutide QW sc); REWIND (Dulaglutide QW sc); SUSTAIN 6 (Semaglutide QW sc); 以及 PIONEER 6 (Semaglutide QD oral)。

整理大圖如下：

1. GLP-1 RAs 在藥代動力學方面變化很大。Short-acting GLP-1 往往具有較大的 peak-to-trough ratios。如果藥物濃度Peak過高，則會使患者出現噁心和嘔吐。如果藥物 trought 水平太低，血糖效果就會受到影響。

2.GLP-1 RAs 在分子量方面變化很大，從liraglutide的 3,751 daltons到albiglutide的72,970 daltons不等。大的化合物可能在進入某些 target cell 的能力方面受損（例如受BBB保護的CNS細胞）

3.GLP-1 RAs 基於分子結構，分成 Human-based vs. Exendin-4 based GLP-1 RAs。 Liraglutide, dulaglutide, albiglutide, 和 semaglutide 是 Human GLP-1的共價修飾的類似物，exenatide（短效和延長釋放製劑）和lixisenatide都是基於Gila monster exendin-4的結構。 Exendin-4具有9個氨基酸C末端延伸，是不存在於原生的GLP-1中，但也因此增加了與GLP-1受體結合能力。理論上，這種增強的結合相互作用可能改變GLP-1下游的信號傳導，例如改變GLP-1受體與G蛋白或其他信號分子的相互作用，可能影響心血管事件的結果。

4.不同的GLP－1研究收案個案的 baseline CV disease 有所不同，從 HARMONY 100% 收案病患過有都有 CVD，提供對動脈粥樣硬化病患的次級保護證據，到2/3病患僅有 CVD 風險因子的 REWIND 的初級預防研究也有心血管保護優勢。在減少糖尿病 pipe, filter 相關併發症，提出了儘早接受 GLP-1 治療的強而有由的理由。

5.迄今為止GLP-1 RAs 所有的心血管結果試驗都集中在平均數據的分析上，雖然 subgroup analysis 呈現不同分組差異，然而在臨床受益程度方面存在相當大的個體間差異，亦即GLP－1 RAs 存在著個人化醫療策略，可為最適合病患選擇最佳藥物。例如，liraglutide和exenatide ER 在肥胖患者（BMI> 30）比起非肥胖患者（BMI <30）風險降低更多。未來的研究將有必要進一步在T2DM特定族群預測治療方向，提供臨床受益程度的臨床標準。

GLP-1 RAs 心血管效果，有降糖降體重程度有關嗎？

將幾個 GLP-1 RAs研究降低 HbA1c 程度、或體重降低程度，來和心血管風險的降低來比較，看看是否呈現線性關性。

Lixisenatide 在 ELIXA Trial 中缺乏明顯的心臟保護作用可能是由於在 dose-response curve 上選擇了離左側太遠，劑量效果太低的lixisenatide劑量

只從 Lixisenatide, Exentide ER, Liraglutide, Semaglutide 這幾種 GLP-1 對心血管風險降低的影響與降低HbA _1c的似乎是密切相關（p < 0.001，相關係數r = 0.998），代表了降低心血管風險和改善血糖控制可能有 dose-response 關係。然而加入了其他類型的 GLP-1 RAs, 這種 CV outcome 和 HbA1c 降幅的關係不在。同樣的分析也在 CV outcome 和體重的下降，並沒有劑量反應關係存在。也代表了藥代動力學特徵和體重減少都不足以解釋心血管益處的差異，其他心臟保護作用的可能因素，例如腎臟的保護，降低慢性發炎和減少脂肪沉積，或影響胰島素抵抗等等，需要進一步研究。