口服 GLP-1 RAs (oral semaglutide) – 血糖藥的明日之星?

Semaglutide 是較後期才發明的 GLP-1 類似物 (analogous agonist)。和人類原生的GLP-1具有94%的序列相似度。修改了幾個氨基酸使得 Semaglutide 不易被 DPP4 分解,並增加與 Albumin 結合能力,而可每週一次皮下注射來改善血糖。

二種不同劑型 每週一針 vs. 每天一顆: 高科技 Eligen® 載體技術,克服胃腸道生理屏障

Semaglutide 皮下注射為每週一次 (sc. QW),還有另一種劑型:口服 semaglutide ,是第一個口服GLP-1 RA。小分子胜肽或蛋白質藥物經口服給藥,必需經過胃腸道重重的生理屏障 (酸、酶屏障和黏膜屏障) 而失去生物活性。那麼同是胜肽的 semaglutide 經口服後,會面臨到幾個關卡,又是如何被吸收的呢?

多肽蛋白質藥物口服後,1. 會先被胃液中的胃蛋白酶分解成氨基酸序列較短的胜肽 -> 2. 到達十二指腸時因pH值增加與其等電點相近導致沉澱 -> 3. 若進入腸道後進一步被酶分解成小分子胜肽或氨基酸 -> 4. 進入小腸的生理屏障是小腸黏膜系統,粘蛋白纖維具有靜電作用,阻礙多肽蛋白質等親水性大分子往上皮細胞運送 -> 5. 最後跨過細胞膜進入細胞內也需要主動運輸。

Novo Nordisc 結合 Eligen® (Emisphere, NJ, USA) 科技,將最先進的腸道化學滲透增強劑 (Salcaprozate sodium, SNAC)加入口服 Semaglutide,來解決高分子滲透性的技術。

SNAC與胃中的semaglutide形成複合物,並導致藥物分子周圍局部pH的瞬時增加。在SNAC保護下免受胃蛋白酶的影響,並且當溶液與上皮細胞緊密接觸時,將semaglutide轉化為更具滲透性的單體形式,也使用跨細胞機制導致溶解度增加,導致semaglutide在胃粘膜上的濃度增加。

效果: 口服 GLP-1 RAs (Semaglutide) 有多威呢?

口服和皮下注射的效果: 用20mg和40mg口服semaglutide獲得相似的效果,而10mg口服semaglutide比皮下semaglutide效果差。因此選擇用於3期研究的14mg劑量,預期比每週一次皮下給藥的Semaglutide 效果稍差。

口服 Semaglutide 從 PIONEER 1-10 研究結果可見,口服 GLP-1 RA, Semaglutide 14mg 平均降低 HbA1c 1.0-1.8%; 體重下降 2~5公斤

口服 Semaglutide 14mg 大概和 Liraglutide 1.8mg 的降糖效果相當,甚至減重效果更大

PIONEER 3 來出來看: 接受 metformin +/- sulfonylurea 控制不良的第二型糖尿病, 給予口服 Semaglutide 7mg or 14mg; 或 DPP4 抑制劑 Sitagliptin 100mg。對於HbA1c, 體重的差異。可以看到在26週-78週時 7mg or 14mg 口服 semaglutide 完成制勝。

PIONEER 4 結果來看: 口服 semaglutide HbA 1c降低明顯大於皮下 liraglutide 1.8mg,口服semaglutide的不良事件比SC liraglutide稍微頻繁,輕度至中度和短暫性噁心是最常見的不良事件,二組發生率相似,但噁心發生時間不同,皮下liraglutide噁心感發生率早於口服 semaglutide,反映出口服 semaglutide的劑量逐漸增加,GLP-1的增加幅度比liraglutide 更為緩慢。

總結來說,口服 Semaglutide 14mg 降A1c效果,比起DPP4 inhibitor 來的好;和皮下注射的 Liraglutide 1.8mg 相當,並且在體重下降比 SC Liraglutide 1.8mg 更勝一籌,應該是目前減輕體重最強的血糖藥物

口服 Semaglutide 的心臟血管結果試驗 (CVOT) 結果

-> 連結中整理了每個GLP-1 RAs 的 CVOT。口服 semaglutide 14 mg vs. placebo in 3,183 adults with type 2 diabetes at high risk of cardiovascular events (85%至少50歲且患有心血管疾病或慢性腎病,其餘15%至少60歲且患有心血管危險因素); 糖尿病病程15年,平均BMI為32, 平均追縱時間為15.9個月

主要終點事件,即3-point MACE (非致死性心肌梗塞,非致命性中風或心血管死亡)

14mg Oral semaglutide: 1591人中有3.8%患有主要終點事件 vs. 安慰劑組中1592人中有4.8%符合主要終點, HR 0.79 (0.57-1.11) (noninferiority, with P < .001); 二個次要終點CV死亡和全死亡率的終點風險比存在有統計意義的減少。對於非致命性Stroke的結果,口服semaglutide與安慰劑相比並無差別 (HR 0.74(0.35-1.57)。

口服 Semaglutide 在3-point MACE和安慰劑相比顯示安全(與安慰劑相比有非劣性意義,但沒有優勢

口服semaglutide與安慰劑相比,只證明主要終點的非劣性心血管安全性 (Primary endpoint: P<0.001 for noninferiority),但未能證明其優越性 (P=0.17 for superiority)。儘管次要終點呈現出心血管死亡的積極趨勢和重要性,次要終點也因為事件的數量很少,和追縱時間大約只有 16 months,解釋也需小心。

研究設計是由 event-driven一旦記錄了122個主要終點事件就停止。研究追縱進行到16 個月時即累積到必要事件的數量,追縱時間短、病人較少而限制檢測統計優勢的能力。

因 Oral Semaglutide 降糖效果很好,在安慰劑組為了加強降糖的需要,使用其他血糖藥物的機會增加,特別是用到 SGLT2 inhibitor 的比例較高,但使用時間短,影響結果應當不大。

Semaglutide 要選擇 「皮下一週一次」或 「每天口服」劑型呢?

在 Sustain 6 研究中,皮下一週一次 semaglutide 的 3-point MACE 是安全的,與 placebo相比 HR 0.74 (0.58-0.95) p<0.001 for non-inferiority。雖然口服 Semaglutide 的 3-point MACE 的非劣性沒有達統計意義 HR 0.79 (0.57-1.11),但代表二者的風險比相當;另外在其他心血管結果,如心衰竭住院也是相當,表示心血管的安全性不因不同給藥途徑而有不同

另外口服或針劑 semaglutide 的選擇上,除了病人對 CV outcome 的考量,藥物的遵從度、或目前是接受口服或胰島素治療,有不同的考量。

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