嚴格血糖控制,為何沒有後續的 Legacy Effects? VADT 15-Years Follow-Up 觀點

嚴格血糖控制的隨機研究,包括了第一型糖尿病的 DCCT、第二型糖尿病的 UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT。透過嚴格血糖控制比傳統控制,來了解是否可以減少大小血管併發症和預後。

  

這二類 Older trial vs More recent trials 的病人特性如下圖 

Older Trial 和 Recent Trials 在最初結果 (Initial),小血管事件都有效下降。除了ACCORD 增加死亡率外,嚴格的血糖控制比起標準血糖控制,並未導致主要心血管事件或死亡的風險降低。

在結束研究後不再有血糖控制差別時,透過後續延長追縱評估心血管益處是否存在。例如,第一型糖尿病患者DCCT,嚴格的血糖控制後追縱6年的結果顯示與心血管事件好處相關;第二型糖尿病的UKPDS,嚴格血糖控制後追縱5年,才發現心血管事件和死亡風險降低。這種不在血糖干預中出現益處,反而在嚴格血糖控制後多年,二組血糖不再不同時才看的的好處,稱為“代謝記憶 metabolic memory“或”legacy effect“

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Recent Intensive glucose trials 為何不存在 Legacy Effect

Older trials  (DCCT/EDIT, UPKDS) 在後續追縱時,明顯看到降低CVD或死亡的 Legacy effect; 但在 More recent trials (ACCORD, ADVANCE, VADT) 反而沒有這樣的 Legacy effect後續追縱 (Long-term FU) 在心血管事件和死亡,在Older/Recent Trials 的結果不同,是什麼原因呢?

以 VADT 的後續追縱結果來看:

1. 10 Years Follow-up: 在 VADT 試驗結束時,心血管事件發生率、心血管死亡率或全死亡率,在不同組別之間沒有顯著的組間差異。經過10年追縱的分析顯示,嚴格治療組的心血管事件發生率顯著低於標準治療組。但因為二組的HbA1c差異仍然存在(0.2-0.3%),無法得到充分評估是否具有 Legacy effect。

2. 15 Years Follow-up: VADT要一直到15年的追縱結果,兩組之間HbA1c差異不再明顯(~8%)時,評估綜合心血管風險,在嚴格治療組中比在標準治療組中沒有差異(HR 0.91; 95%CI 0.78-1.06)。同樣,也未觀察到組間心血管死亡率或全因死亡率的顯著差異。

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針對Recent trials 追縱結果,來比對 Older trials追縱結果,為何會存在Legacy Effect 差異: 

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1. 早期強化控制可以減少氧化壓力 (Oxidative stress) & 糖化終產物 (advanced glycation end-product)

Recent intensive control Trials 收案多為病程較長的第2型糖尿病患,可能已有因oxidative stress or AGEs 而存在血管損傷。多年的血管損傷,積極嚴格血糖控制的益處不再存在。

2. 干預時代不同

DCCT和UKPDS是在三十年前進行的,當時使用的心臟保護策略,如抗血小板藥,ACEI和Statin,並非標準做法。相比之下,VADT看到的是在積極控制各種心血管危險因素的嚴格血糖控制的效果

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從 VADT 追縱的結果,對目前糖尿病治療有什麼啟發嗎?

VADT並未設計用於評估特定降糖藥對結果的影響,並且在兩個治療組中使用類似的藥物種類。最近GLP-1和SGLT2 inhibitor 的心血管結果的研究顯示,與安慰劑相比,已確定有心血管疾病患者的主要心血管事件有益,這些益處與血糖控制無關。因此,對於晚期糖尿病患者,臨床關注的是如何降低血糖可能會導致更好的心血管結果,而不是達到嚴格血糖目標。

VADT追縱研究的另一個主要含義是老年晚期糖尿病患者不應期望透過嚴格血糖控制來獲得長期心血管益處。相反,應該優先考慮明確可以降低心血管風險的措施。例如戒菸,血壓控制,Statin治療,抗血小板藥物使用,以及使用明確有心血管益處的降糖藥物。

儘管年輕患者,或剛診斷糖尿病患者可能存在血糖嚴格控制的 Legacy Effect,但在全方面控制心血管風險的時代,Legacy effect 的效果可能會減少。

血糖控制的目標是根據患者的偏好、選擇對心血管有益處的藥物、並最小化相關的危害,可能是第2型糖尿病患者最有效,最有證據力和最安全的血糖控制策略。

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