重新思考 Metformin 在糖尿病腎病變的安全劑量 Diabetes Care 2018.1

糖尿病 腎病變 metformin 劑量dose of metformin used in diabetes patients

 
 
 

0. 前言

 
 

Metformin 是糖尿病治療的「老藥」,主要由腎臟排出,在中重程度腎臟病患需要減量或特別注意。使用在這些病患除了當心metfomrin 累積過量的副作用外,也要注意乳酸堆積造成的 lactic acidosis 風險。在2016年歐洲藥物管理局(European Medicine Agency, EMA)和美國食品藥品管理局FDA解除 CKD stage 3A, 3B使用 metformin 的限制 (1,2),即對 eGFR 30~40 之間的腎病程度放寬 metofrmin 使用,雖不推薦但也未禁止使用。但當時並沒有很好的前瞻性研究來證明這項決定的安全性。

 
 

2016.4 FDA 對 Metformin 使用的建議

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM494140.pdf

 

          Metofrmin 在 eGFR 小於30 絕對禁止使用; eGFR 30-45之間不建議使用,但非禁止

  • The labeling recommendations on how and when kidney function is measured in patients receiving metformin will include the following information:
    • Before starting metformin, obtain the patient’s eGFR.
    • Metformin is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/minute/1.73 m2.
    • Starting metformin in patients with an eGFR between 30-45 mL/minute/1.73m2 is not recommended.
CKD stage 1-3 could use metformin
 
 

2018年1月在 Diabetes Care 法國學者 Lalau JD 所作的研究中,針對糖尿病慢性腎病患使用 Metofrmin ,有更多的劑量和安全性的新思惟。作者透過前瞻的研究設計,旨在了解腎臟病患使用 metformin 的啟始劑量、累積劑量的安全性和藥物動力學。

 

一、初始劑量短期一週的 Metformin 和 Lactate 血中濃度來決定初始劑量

 

依血中 metfomrin 濃度來選擇適當劑量

全部 83 位 CKD stage 1~5 糖尿病病人,各接受一週的不同metformin劑量 (500mg/day, 500mg bid, 1000mg bid),來看Metformin 濃度有是否超標 (> 5 mcg/mL) (註一)

 
dose of metformin in CKD stage
metformin concentration in CKD stage

a. Metfomin 500mg qpm: 最低劑量時,沒有人metformin 血中濃度超標(0/75)

 b. Metformin 500mg b.i.d: 一位CKD stage 4-5 病人metformin 濃度超標(1/75)

 c. Metofrmin 1000mg b.i.d:  二位CKD stage 4-5 病人 metformin 濃度超標  (2/68)

固定 metformin 劑量時,隨著 eGFR 下降,Metfomrin  血中累積劑量愈高 (p<0.001); 基於這樣的結果,對不同程度腎變病的糖尿病患,使用 metformin 的建議是

  a. 在CKD3A 建議 500mg早上/1000mg 晚上; (介於500mg bid. ~1000mg bid之間)

    b. 在CKD3B 建議 500mg b.i.d.;

    c. 在CKD4 建議 500mg qpm

   依血中乳酸 Lactate 濃度來選擇適當劑量

 在短期一週使用中,並沒有個案有乳酸過過發生 (lactate >5 mmol/L).

 
 
 
 
 

二、四個月劑量安全性 四個月的 Metformin 和 Lactate 血中濃度來決定較長期使用的安全性

 

46位 CKD stage 3A~ 4的病患,依其 CKD stage 接受上述的劑量四個月 , 四個月時間中來看血中 metofrmin 濃度和 Lactate 濃度

 
suggest metformin dose in CKD stage
 
 

 依照這個固定 metformin 的啟始劑量,使用四個月,最高的 metformin 濃度落在 3.5 mg/L 以下,仍在 FDA 5 mg/L 的標準以內。血中乳酸濃度有些會超過 2.5 mmol/L, 但不一定照時間依序發生,有些在第一個月發生,或在第四個月才會發生。其中二位個案因血中乳酸過高而退出實驗。

 
plasma metformin in CKD stage
months
serum latate in CKD stage
 

CKD Stage 4 使用最低劑量4個月中,其實 metformin 濃度都不會超過 5 mg/dL, lactate 也不會超標 (上限 5 mmol/L)。

 
 

三、Metformin藥物動力學在不同程度的腎功能差異

metformin PK study in CKD stage
 
 
 

   不同程度的 CKD stage, 之間的藥物動力學 (Pharmacokinetic, PK) 沒有統計差別。可以注意到的是在 CKD 程度愈嚴重,metformin 的半衰期似乎有愈長的趨勢,不過個案少信賴區間大,未達統計意義;而最大血中濃度在不同程度的CKD都在FDA建議的 5 mg/L 以內。

 
 

四、結論: 

對糖尿病腎病變,根據腎功能  eGFR 來調整 Metformin 的前瞻性證據研究。

  • 低量 500 mg/day:Metformin 每天 500mg,血中metformin 濃度不會超標,適合 CKD4 使用

  • 中量 1000 mg/day:Metformin 在每天 1000mg 之下,少數 CKD4/5 病人 metformin 濃度會超過 2.5mg/L,適合 CKD 3B 使用

  • 高量 1000mg b.i.d.: 在 CKD 3-5病人,使用 metformin 1000mg b.i.d. 會超標(有些會超過5 mg/L),只適合CKD1-2使用,或 CKD3A 則略減至 1500mg/day (500 mg qam, 1000mg qpm)

 –>  CKD3A 選擇 1500mg/day; CKD3B 選擇 1000mg/day; CKD4 選擇 500mg/day 時,血中metformin 濃度是安全而有效的。

 
 

 五、臨床建議: 

 
  • 建議 CKD 3A 使用 1.5 g metformin (0.5g qam + 1g qpm);

  • 建議 CKD 3B 使用 1g metfomrin (0.5g qam + 0.5g qpm); (若依作者的結論,搭配FDA 2016年的建議是: CKD 30~45 雖不推薦使用,但使用請從低量開始,最多到1g/day)

  • 在 CKD stage 3 建議每6個月追縱 eGFR

  • 有任何急性腎毒性或傷害時,需停用 metformin

  • 在孱弱個案或疾病發生時,建議可測乳酸濃度,當 lactate 連續二次超過 2.5 mmol/L ,或單次超過 5 mmol/L 時需停用metformin。

     ps. 短期的研究中, CKD 4 (eGFR 15~29) 使用低量Meteormin 500mg QD, Metfomrin或 Lactate 濃度也沒超標,但作者不在臨床建議中作任何結論,目前仍依 FDA guidelines 建議禁用。

 
 

六、限制和問題: 

  • 沒有 CKD stage 1, 2 或正常人的對照組。無從知道這些人使用 metformin 乳酸濃度或超標的頻率。

  • 沒有明確的「治療範圍」。FDA只定義了血液中超過 5 mg/L 代表過高,但低到那個濃度是代表治療有效的低點呢?

  • 研究時間太短,除了知道濃度差異外,過高或過低濃度的metformin 對臨床的影響如何?

 

註一: 依 FDA標準最大 metformin 濃度不能超過 5 mcg/mL; 國際法醫毒物學會 (TIAFT) 對Metfomin 的建議治療濃度中 1 ~ 4 mg/L。這篇以metformin 血中濃度 >5 mg/L,或連續二次血中乳酸 >= 2.5 mmol/L 即表示過量,需要停用。

 

REF:

 
1. European Medicines Agency (EMA): Use of metformin to treat diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function 
 
2. FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM494140.pdf
 
 
 

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