糖尿病 腎病變 metformin 劑量

Metformin 是糖尿病治療的「老藥」，主要由腎臟排出，在中重程度腎臟病患需要減量或特別注意。使用在這些病患除了當心metfomrin 累積過量的副作用外，也要注意乳酸堆積造成的 lactic acidosis 風險。在2016年歐洲藥物管理局(European Medicine Agency, EMA)和美國食品藥品管理局FDA解除 CKD stage 3A, 3B使用 metformin 的限制 (1,2)，即對 eGFR 30~40 之間的腎病程度放寬 metofrmin 使用，雖不推薦但也未禁止使用。但當時並沒有很好的前瞻性研究來證明這項決定的安全性。

2016.4 FDA 對 Metformin 使用的建議

https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM494140.pdf

• The labeling recommendations on how and when kidney function is measured in patients receiving metformin will include the following information:
  
  • Before starting metformin, obtain the patient’s eGFR.
  • Metformin is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/minute/1.73 m2.
  • Starting metformin in patients with an eGFR between 30-45 mL/minute/1.73m2 is not recommended.

2018年1月在 Diabetes Care 法國學者 Lalau JD 所作的研究中，針對糖尿病慢性腎病患使用 Metofrmin ，有更多的劑量和安全性的新思惟。作者透過前瞻的研究設計，旨在了解腎臟病患使用 metformin 的啟始劑量、累積劑量的安全性和藥物動力學。

一、初始劑量：短期一週的 Metformin 和 Lactate 血中濃度來決定初始劑量

依血中 metfomrin 濃度來選擇適當劑量

全部 83 位 CKD stage 1~5 糖尿病病人，各接受一週的不同metformin劑量 (500mg/day, 500mg bid, 1000mg bid)，來看Metformin 濃度有是否超標 (> 5 mcg/mL) (註一）

a. Metfomin 500mg qpm: 最低劑量時，沒有人metformin 血中濃度超標（0/75)

 b. Metformin 500mg b.i.d： 一位CKD stage 4-5 病人metformin 濃度超標（1/75)

 c. Metofrmin 1000mg b.i.d:  二位CKD stage 4-5 病人 metformin 濃度超標  (2/68)

固定 metformin 劑量時，隨著 eGFR 下降，Metfomrin  血中累積劑量愈高 (p<0.001); 基於這樣的結果，對不同程度腎變病的糖尿病患，使用 metformin 的建議是

  a. 在CKD3A 建議 500mg早上/1000mg 晚上； (介於500mg bid. ~1000mg bid之間）

    b. 在CKD3B 建議 500mg b.i.d.；

    c. 在CKD4 建議 500mg qpm

   依血中乳酸 Lactate 濃度來選擇適當劑量

 在短期一週使用中，並沒有個案有乳酸過過發生 (lactate >5 mmol/L).

二、四個月劑量安全性： 四個月的 Metformin 和 Lactate 血中濃度來決定較長期使用的安全性

46位 CKD stage 3A~ 4的病患，依其 CKD stage 接受上述的劑量四個月 , 四個月時間中來看血中 metofrmin 濃度和 Lactate 濃度。

 依照這個固定 metformin 的啟始劑量，使用四個月，最高的 metformin 濃度落在 3.5 mg/L 以下，仍在 FDA 5 mg/L 的標準以內。血中乳酸濃度有些會超過 2.5 mmol/L, 但不一定照時間依序發生，有些在第一個月發生，或在第四個月才會發生。其中二位個案因血中乳酸過高而退出實驗。

CKD Stage 4 使用最低劑量4個月中，其實 metformin 濃度都不會超過 5 mg/dL, lactate 也不會超標 (上限 5 mmol/L）。

三、Metformin藥物動力學在不同程度的腎功能差異

   不同程度的 CKD stage, 之間的藥物動力學 (Pharmacokinetic, PK) 沒有統計差別。可以注意到的是在 CKD 程度愈嚴重，metformin 的半衰期似乎有愈長的趨勢，不過個案少信賴區間大，未達統計意義；而最大血中濃度在不同程度的CKD都在FDA建議的 5 mg/L 以內。

對糖尿病腎病變，根據腎功能  eGFR 來調整 Metformin 的前瞻性證據研究。

• 低量 500 mg/day：Metformin 每天 500mg，血中metformin 濃度不會超標，適合 CKD4 使用

• 中量 1000 mg/day：Metformin 在每天 1000mg 之下，少數 CKD4/5 病人 metformin 濃度會超過 2.5mg/L，適合 CKD 3B 使用

• 高量 1000mg b.i.d.： 在 CKD 3-5病人，使用 metformin 1000mg b.i.d. 會超標（有些會超過5 mg/L)，只適合CKD1-2使用，或 CKD3A 則略減至 1500mg/day （500 mg qam, 1000mg qpm)

 –>  CKD3A 選擇 1500mg/day; CKD3B 選擇 1000mg/day; CKD4 選擇 500mg/day 時，血中metformin 濃度是安全而有效的。

• 建議 CKD 3A 使用 1.5 g metformin (0.5g qam + 1g qpm);

• 建議 CKD 3B 使用 1g metfomrin (0.5g qam + 0.5g qpm); （若依作者的結論，搭配FDA 2016年的建議是： CKD 30～45 雖不推薦使用，但使用請從低量開始，最多到1g/day）

• 在 CKD stage 3 建議每6個月追縱 eGFR

• 有任何急性腎毒性或傷害時，需停用 metformin

• 在孱弱個案或疾病發生時，建議可測乳酸濃度，當 lactate 連續二次超過 2.5 mmol/L ，或單次超過 5 mmol/L 時需停用metformin。

• 沒有 CKD stage 1, 2 或正常人的對照組。無從知道這些人使用 metformin 乳酸濃度或超標的頻率。

• 沒有明確的「治療範圍」。FDA只定義了血液中超過 5 mg/L 代表過高，但低到那個濃度是代表治療有效的低點呢？

• 研究時間太短，除了知道濃度差異外，過高或過低濃度的metformin 對臨床的影響如何？

註一： 依 FDA標準最大 metformin 濃度不能超過 5 mcg/mL; 國際法醫毒物學會 (TIAFT) 對Metfomin 的建議治療濃度中 1 ~ 4 mg/L。這篇以metformin 血中濃度 >5 mg/L，或連續二次血中乳酸 >= 2.5 mmol/L 即表示過量，需要停用。

REF: